苯基哌嗪 [吡啶氧基苯基哌嗪取代丙醇类α1受体拮抗剂的合成]

来源:班主任总结 发布时间:2019-09-04 04:58:19 点击:

  [摘要] 目的 设计合成具有α1受体拮抗活性的1-(吡啶-3-氧)-3-(4-苯基-1-哌嗪)-2-丙醇类化合物。 方法 在NaH存在下,3-羟基吡啶衍生物(1)和3-氯-1,2-环氧丙烷(2)在DMF中于60℃反应生成3-(吡啶-3-氧)-1,2-环氧丙烷(3),再经苯基哌嗪对环氧开环,合成了1-(吡啶-3-氧)-3-(4-苯基-1-哌嗪)-2-丙醇衍生物(4)。所合成的化合物经MS、1H-和13C-NMR谱确证其结构。 结果 采用两步反应合成了1-(吡啶-3-氧)-3-(4-苯基-1-哌嗪)-2-丙醇衍生物,这些化合物具有明显的α1受体拮抗活性。 结论 该合成方法适合于吡啶氧基苯基哌嗪取代丙醇类衍生物的合成,总收率达68%以上。
  [关键词] 吡啶-3-醇;1-(吡啶-3-氧)-3-(4-苯基-1-哌嗪)-2-丙醇;合成;α1受体拮抗剂
  [中图分类号] R914 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2013)09(c)-0106-02
  α1-肾上腺素受体属于G蛋白偶联受体,其特异性作用主要为平滑肌的收缩,可以引起血管、皮肤、胃肠系统、肾和脑的血管收缩,还可引起输尿管、输精管、子宫、前列腺、支气管等的平滑肌收缩[1-2]。此外,其对脂肪组织和肝的糖原分解和糖原异生、汗腺的分泌和肾内钠的重吸收等也具有一定效应[3]。α1受体具有同源性很高的三种亚型α1A、α1B和α1D,由于各亚型在不同器官、组织和细胞上的分布不同,α1-受体的药理学特性显示出不均一性。目前,寻找具有α1-肾上腺素受体亚型选择性的治疗药物,从而提高药物疗效、降低毒副作用是α1-受体靶点药物研究的热点[4-7]。
  膀胱颈、前列腺包膜及增生的前列腺基质中的平滑肌上含有丰富的α1-肾上腺素受体,尤其在膀胱颈、前列腺内90%均为α1A亚型受体。高选择性地作用于α1A受体,同时避免对α1B受体的阻断,有效降低现有的α1受体拮抗剂容易引起的心血管副作用是当前抗前列腺增生药物发展的方向。根据哌嗪类抗前列腺增生药物的特点,设计、合成了一系列吡啶氧基苯基哌嗪取代丙醇类化合物,本文报道吡啶环2位为溴及硝基取代的1-(吡啶-3-氧)-3-(4-苯基-1-哌嗪)-2-丙醇(4)的合成,合成路线见图1。
  1 仪器与试剂
  Agilent 6330质谱仪(美国Agilent公司);Varian INOVA 500NB核磁共振波谱仪(美国Varian公司,TMS为内标,CDCl3为溶剂);柱层析和薄层层析硅胶(青岛海洋化工厂);所用试剂均为分析纯。
  2 方法与结果
  2.1 3-(吡啶-3-氧)-1,2-环氧丙烷衍生物(3)的制备
  取2位含不同取代基的3-羟基吡啶(1)(59.4 mmol)于100 mL三颈瓶中,加二甲基甲酰胺(DMF)20 mL溶解,将1.71 g NaH(60%,分散于矿物油中,71.37 mmol)分散于20 mL DMF中,滴加至含(1)的DMF溶液中,搅拌反应40 min后,滴加3-氯-1,2-环氧丙烷(2)(46.58 mL,59.4 mmol)的DMF(12 mL)溶液,反应液于60℃下搅拌反应72 h,TLC检测反应完全后,减压蒸干溶剂,残余物加水(50 mL),CH2C2萃取(50 mL × 3),合并萃取液,无水NaSO4干燥,减压回收溶剂后经硅胶柱层析纯化,环己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱,得吡啶环2位含不同取代基的3-(吡啶-3-氧)-1,2-环氧丙烷(3),收率大于80%。
  3-(2-溴-吡啶-3-氧)-1,2-环氧丙烷(3a):1H-NMR:δ2.76(dd,1H,J1=5.0 Hz,J2=2.8 Hz),2.86(t,1H,J=5.0 Hz),3.27~3.39(m,1H),3.97(dd,1H,J1=11.0 Hz,J2=5.6 Hz),4.35(dd,1H,J1=11.0 Hz,J2=2.8 Hz),7.09~7.18(m,2H),7.92(dd,1H,J1=3.8 Hz,J2=2.7 Hz);13C-NMR:δ44.5、50.0、69.2、120.5、123.3、133.2、141.9、152.3。ESI-MS(m/z):230(M++H,79Br),232(M++H,81Br)。
  3-(2-硝基-吡啶-3-氧)-1,2-环氧丙烷(3b):1H-NMR:δ2.81(dd,1H,J1=4.8 Hz,J2=2.8 Hz),2.90(t,1H,J=4.8 Hz),3.29~3.39(m,1H),4.15(dd,1H,J1=11.4 Hz,J2=5.4 Hz),4.53(dd,1H,J1=11.4 Hz,J2=2.6 Hz),7.55(dd,1H,J1=8.6 Hz,J2=4.6 Hz),7.64(dd,1H,J1=8.6 Hz,J2=1.2 Hz),8.08(dd,1H,J1=4.6 Hz,J2=1.2 Hz);13C-NMR:δ44.2、50.0、69.7、123.9、128.5、140.2、147.3。ESI-MS(m/z):197(M++H)。
  2.2 1-(吡啶-3-氧)-3-(4-苯基-1-哌嗪)-2-丙醇(4)的制备
  将吡啶环2位含不同取代基的3-(吡啶-3-氧)-1,2-环氧丙烷(3) (3.16 mmol)置于50 mL圆底烧瓶中,加THF(15 mL)溶解,再加入1-苯基哌嗪(9.40 mmol),回流搅拌反应26 h,TLC检测反应完全后,加水(15 mL)稀释,CHCl3萃取(25 mL × 3),无水NaSO4干燥,减压回收溶剂后经硅胶柱层析纯化,CHCl3-MeOH(9∶1)洗脱,得1-(吡啶-3-氧)-3-(4-苯基-1-哌嗪)-2-丙醇(4),收率大于85%。
  1-(2-溴-吡啶-3-氧)-3-(4-苯基-1-哌嗪)-2-丙醇(4a):1H-NMR:δ2.55~2.72(m,4H),2.73~2.85(m,2H),3.10~3.26(m,4H),4.00~4.24(m,4H),6.77~6.98(m,3H),7.09~7.29(m,4H),7.95(dd,1H,J1=4.8 Hz,J2=1.5 Hz);13C-NMR:δ48.7、53.1、59.8、65.1、71.2、116.2、119.9、121.1、123.0、128.6、132.5、141.7、149.7、152.4。ESI-MS(m/z):392(M++H,79Br),394(M++H,81Br)。   1-(2-硝基-吡啶-3-氧)-3-(4-苯基-1-哌嗪)-2-丙醇(4b):1H-NMR:δ2.46~2.67(m,4H),2.71~2.85(m,2H),3.10~3.26(m,4H),4.10~4.31(m,4H),6.76~6.99(m,3H),7.20~7.36(m,2H),7.46(dd,1H,J1=8.7 Hz,J2=4.6 Hz),7.58(dd,1H,J1=8.7 Hz,J2=1.5 Hz),8.02(dd,1H,J1=4.6 Hz,J2=1.5 Hz);13C-NMR:δ49.4、53.7、59.6、65.0、71.2、115.6、119.7、125.0、128.1、128.6、140.2、146.9、149.0、151.7。ESI-MS(m/z):359(M++H)。
  3 讨论
  前列腺增生症是老年男性的常见疾病,以基质(平滑肌和结缔组织)增生为主要病征,多出现尿频、尿急、尿潴留等下尿路症状而影响生活质量,因而成为全球性关注的公共健康问题。治疗前列腺增生的药物主要分两类,一类采用5α还原酶抑制剂抑制前列腺增生,另一类则采用α1受体拮抗剂舒张前列腺平滑肌细胞来达到缓解尿路梗阻的目的,其中α1受体拮抗剂的效果较为显著[8-12]。然而由于目前所采用的α1受体拮抗剂大多不具有受体亚型选择性,容易引起直立性低血压和反射性心动过速等副作用。
  膀胱颈、前列腺包膜及增生的前列腺基质中的平滑肌上主要分布着α1肾上腺素受体,其中α1A和α1D亚型占绝大多数,高选择性地作用于α1A和α1D亚型受体成为公认的治疗前列腺增生症的有效靶标。鉴于传统的α1受体拮抗剂属于非亚型选择性拮抗剂,容易产生体位性低血压等副作用。因此,当前设计治疗前列腺增生症的α1受体拮抗剂最受关注的焦点是提高其对α1受体亚型的选择性,即超选择性地阻断α1A和α1D亚型受体,避免或减少对α1B亚型的阻断作用。基于此,本文设计、合成了吡啶环2位含溴及硝基的吡啶氧基苯基哌嗪取代丙醇类衍生物,合成的目标化合物均采用MS、1H-和13C-NMR谱进行了结构确认。该合成方法适合于吡啶环上含不同取代基的吡啶氧基苯基哌嗪取代丙醇类衍生物的制备,总收率达68%以上。初步的生物活性测试表明,这些化合物均具有不同程度的α1受体拮抗活性并具有一定的α1受体亚型选择性。
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  (收稿日期:2013-07-16 本文编辑:卫 轲)

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