阿卡波糖获益机制新突破-城市会PPT幻灯片课件

来源:税务总结 发布时间:2020-05-29 21:05:22 点击:
幻灯片思路 演讲时请删除本页 前言吃碳水化合物是中国人的习惯阿卡波糖经典作用机制是延缓碳水化合物吸收然而 被推到小肠下端的碳水化合物会发生什么反应 是否可以进一步解释阿卡波糖 特别是100mg的获益机制 研究介绍研究结论 拜唐苹降糖与磺脲相当 显著降低餐后血糖 减重 改善胰岛素抵抗 改善肠道菌群 改变胆汁酸构成机制分析一般认为胆汁酸主要参与脂代谢的调节近年发现胆汁酸对糖代谢平衡也有重要作用其中菌群的作用不可或缺阿卡波糖可通过肠道菌群 胆汁酸改善胰岛素抵抗 减重阿卡波糖降低大肠癌风险 也可能和胆汁酸相关总结阿卡波糖 肠道菌群 胆汁酸对机体代谢的影响 可以解释阿卡波糖100mg的获益 5 29 2020 为便于理解 在幻灯片下方备注中有对内容的解释 谨供各位老师参考 1 阿卡波糖获益机制新突破 GUT研究 2018年 PP GLU CN 0120 1 2 数千年来中国人以谷物等为主要能量来源 夏朝 公元前2000年 Science 2009Aug21 325 5943 930 5 水稻养殖 公元前6000年 3 糖苷酶抑制剂的经典作用机制延缓饮食摄入的肠道内碳水化合物吸收 1 HanefeldM SchaperF ExpertReviewofCardiovascularTherapy 2008 6 2 153 163 2 RosakC MertesG CurrDiabetesRev 2009 5 3 157 64 4 推到小肠下段及肠道远端的碳水化合物将发生什么反应 小肠 结肠 粪便 消化 脂类 蛋白质 碳水化合物 其它营养物质 脂类 氨基酸 单糖 其它营养物质 食物 肠道菌群 未消化和不能消化的碳水化合物 细菌 肠壁脱落的细胞 未发酵的碳水化合物 木质素 未吸收的短链脂肪酸 5 等 发酵作用 肠道菌群的发酵作用 既往认识比较少 吸收 临床认识相对充分 ClaudeC Roy etal NutrClinPract200621 351 366 5 YangWY etal TheLancetDiabetes2 1 46 55 uIU mL 0 30 120 180 min 0 30 120 180 min uIU mL 餐后2h血糖 mmol L 阿卡波糖 二甲双胍 P 0 0003 基线 mmol L 12 6312 55 HbA1c 阿卡波糖 二甲双胍 P 0 90 基线 7 497 59 阿卡波糖餐后血糖驱动 降糖同时节约胰岛素 6 阿卡波糖获益机制 或未被充分认知 5 29 2020 YangWY etal TheLancetDiabetes23 8 1162 7 体重相对于基线的变化 kg 为期1年 多中心 开放 随机对照 前瞻性研究 入选中国新诊断2型糖尿病患者784例 随机接受阿卡波糖 300mg d n 391 或二甲双胍 1500mg d n 393 治疗48周 减重 一项随机 双盲 多中心研究纳入45例未接受胰岛素治疗的老年糖尿病患者 随机接受阿卡波糖或安慰剂治疗 所有患者均接受6周膳食耐量试验和高糖钳夹试验的预处理 在1年研究结束时 患者再次接受膳食耐量试验和高糖钳夹试验 胰岛素敏感性相对于基线的改变化 mg kg min 1 pmol l 1 改善胰岛素敏感性 两组相比 P 0 01 P 0 0054 基线 kg 70 170 770 170 7 P 0 0194 24周 48周 7 GuY etal NatCommun 2017Nov27 8 1 1785 新诊断中国2型糖尿病患者阿卡波糖100mgGUT研究 阿卡波糖降糖的肠道菌群机制研究 8 研究目的 GuY etal NatCommun 2017Nov27 8 1 1785 9 研究设计及流程 多中心随机对照临床研究为期3个月治疗目标 HbA1c 7 0 106例新诊断2型糖尿病患者随机接受阿卡波糖 100mg tid 或格列吡嗪 5mg tid 10 研究结果 一 主要临床获益比较 11 阿卡波糖100mgtid降低HbA1c与格列吡嗪相当 显著降低餐后血糖达5 09mmol L GuY etal NatCommun 2017Nov27 8 1 1785 12 阿卡波糖100mgtid降低餐后血糖同时减少胰岛素高分泌水平 与治疗前相比 P 0 01 GuY etal NatCommun 2017Nov27 8 1 1785 格列吡嗪 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 阿卡波糖 13 阿卡波糖100mgtid治疗3个月减重2 6kg GuY etal NatCommun 2017Nov27 8 1 1785 0 0 2 0 4 0 6 14 阿卡波糖治疗前 阿卡波糖治疗后 格列吡嗪治疗前 格列吡嗪治疗后 P NS GuY etal NatCommun 2017Nov27 8 1 1785 IU mmol l HOMA IR P NS P 0 01 阿卡波糖100mgtid显著改善胰岛素抵抗 而格列吡嗪无改善 15 阿卡波糖100mgtid显著改善血脂谱而格列吡嗪无改善 对血脂的影响 阿卡波糖治疗前 阿卡波糖治疗后 格列吡嗪治疗前 格列吡嗪治疗后 阿卡波糖治疗前 阿卡波糖治疗后 格列吡嗪治疗前 格列吡嗪治疗后 mmol L mmol L TG 甘油三酯 TC 总胆固醇 P NS P NS P 0 001 P 0 001 GuY etal NatCommun 2017Nov27 8 1 1785 16 总结临床获益研究结果 新诊断2型糖尿病患者 阿卡波糖100mgtid降低HbA1c1 14 与格列吡嗪降糖水平相当 降低餐后血糖达5 09mmol L节约胰岛素 改善胰岛素抵抗其他获益包括 显著降低体重 改善TC TG等血脂谱 而格列吡嗪组改变不明显 5 29 2020 17 研究结果 二 肠道菌群和胆汁酸改变比较 18 阿卡波糖显著改变肠道菌群 而格列吡嗪无改变 GuY etal NatCommun 2017Nov27 8 1 1785 阿卡波糖显著影响肠道菌群的基因数量 基因丰度和生物多样性 19 阿卡波糖100mgtid显著增加有益菌 乳杆菌 双岐菌 梭菌 拟杆菌 GuY etal NatCommun 2017Nov27 8 1 1785 阿卡波糖 阿卡波糖治疗前阿卡波糖治疗后 放线菌拟杆菌变形菌 厚壁菌未分类 相对丰度 阿卡波糖显著提高发酵碳水化物益生菌的丰度 降低腐败蛋白和脂肪的菌丰度 20 GEE多元相关分析 阿卡波糖100mgtid对肠道菌群的调节与主要临床获益密切相关 5 29 2020 Guetal NatComm2017 GEE多变量相关分析显示 阿卡波糖所致益生菌丰度和主要临床获益密切相关 包括体重 胰岛素抵抗 血糖 等 21 基线时 阿卡波糖与格列吡嗪组之间的血浆BA 胆汁酸 水平无差异 治疗后 阿卡波糖组的初级胆汁酸与次级胆汁酸的比例 PBA SBA 以及游离与结合胆汁酸的比例 UnconBA ConBA比例 增加格列吡嗪组无差异 次级胆汁酸 初级胆汁酸 阿卡波糖 格列吡嗪 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 阿卡波糖治疗前 格列吡嗪治疗前 格列吡嗪治疗后 阿卡波糖治疗后 P 0 01 P 0 05 阿卡波糖可改变血浆胆汁酸的组成 增加游离胆汁酸 减少次级胆汁酸 22 阿卡波糖100mgtid对胆汁酸的影响机制 宿主菌群 胆汁酸共代谢 GuY etal NatCommun 2017Nov27 8 1 1785 阿卡波糖显著降低次级胆汁酸生成基因丰度阿卡波糖显著升高血乳酸杆菌和双岐杆菌对胆盐水解酶的贡献 23 初级胆汁酸 解偶联 BSH 7 羟化 游离胆汁酸 次级胆汁酸 阿卡波糖100mgtid通过影响肠道菌群增加游离胆汁酸 降低次级胆汁酸 GEE多元相关分析 阿卡波糖100mgtid的临床疗效与胆汁酸改变密切相关 GuY etal NatCommun 2017Nov27 8 1 1785 GEE多元相关分析显示阿卡波糖所致血浆胆汁酸改变与HbA1c 体重 胰岛素敏感性 血压 血脂等密切相关阿卡波糖所致游离胆汁酸升高和次级胆汁酸下降与其降糖外代谢获益相关 25 总结获益机制结果 1 阿卡波糖100mgtid显著改变肠道内细菌组成乳酸杆菌 双歧杆菌等有益菌显著增加 腐败菌减少二者治疗降糖作用相当 但阿卡波糖治疗后肠道菌群发生显著改变 格列吡嗪治疗后肠道菌群的变化很小 这表明阿卡波糖治疗后远端肠道菌群变化 独立于血糖水平的变化 5 29 2020 26 总结获益机制结果 2 阿卡波糖100mgtid可显著改变血浆胆汁酸组成阿卡波糖使血次级胆汁酸 游离胆汁酸 而格列吡嗪血浆胆汁酸组成和总量均不变阿卡波糖治疗后的胆汁酸组成变化与临床结局相关 5 29 2020 27 阿卡波糖 肠道菌群 胆汁酸轴的意义 28 胆汁酸对脂代谢的影响已为人所熟知 血浆 胆汁酸合成 胆汁酸 初级胆汁酸 次级胆汁酸 未结合胆汁酸 粪便排出 胆汁酸 脂质代谢 SREBP 1c抑制脂质合成 PPAR 促进脂质分解代谢 VLDL促进脂质输出 刺激脂肪细胞分化 促进脂肪TG储存 SREBP 1c 细胞内胆固醇调节蛋白PPAR 过氧化物酶体增殖物激活型受体 LefebvreP etal PhysiolRev 2009Jan 89 1 147 91 29 近年发现 胆汁酸对糖代谢平衡有调控作用 5 29 2020 T G CA T G CDCA 初级胆汁酸 次级胆汁酸 LCADCAMDCAUDCAHDCAHCA 肠道菌群调节胆汁酸代谢 肝脏抑制肝脏糖异生和促进肝糖原合成肌肉和褐色脂肪组织增加胰岛素敏感性 增加能量消耗肠道和胰腺调节胰岛素分泌和GLP 1水平 胆汁酸构成改变 可通过下列路径激活相应器官的胆汁酸受体 FXR和TGR5等 以维持糖代谢稳态 TrendsEndocrinolMetab 2018Jan 29 1 31 41 30 而肠道菌群是胆汁酸发挥代谢调节作用赖以存在的生态系统 5 29 2020 胆汁酸在肝脏的合成 胆汁酸在肠道菌群的代谢 受菌群调节 TrendsEndocrinolMetab 2018Jan 29 1 31 41 31 阿卡波糖影响菌 宿主胆汁酸代谢机制 阿卡波糖 小肠 大肠 肠肝循环UnconBA ConBA和PBA SBA 阿卡波糖 初级胆汁酸 游离胆汁酸 次级胆汁酸 BSH 7 羟化胆固醇 FGF19 FXR TGR5 低聚糖和多糖 葡萄糖 长双歧杆菌和乳杆菌 拟杆菌 unconBA ConBA 游离胆汁酸 结合胆汁酸PBA SBA 初级胆汁酸 次级胆汁酸游离胆汁酸即为未结合胆汁酸 改善胰岛素敏感性改善血糖血脂调节 GuY etal NatCommun 2017Nov27 8 1 1785 32 次级胆汁酸 特别是脱氧胆酸 DCA 通过多种信号传导途径对肠细胞产生影响 从而导致结肠直肠癌的发生 JiaW etal NatRevGastroenterolHepatol 2018Feb 15 2 111 128 次级胆汁酸通过多条信号通路增加结肠癌发生发展风险 BA 胆汁酸CRC 结直肠癌 阿卡波糖 梭状菌 拟杆菌 7a 脱羟 次级胆汁酸 33 TsengYH etal DiabetesCare 2015Aug25 piidc150563 阿卡波糖对糖尿病患者结直肠癌风险的影响或与降低次级胆汁酸水平相关 研究目的 评估在糖尿病患者中使用阿卡波糖对结直肠癌发生率的影响研究设计 一项全国性 以人群为基础的队列研究研究方案 1998 2010年间台湾全民健康保险研究资料库的1343484例新诊断糖尿病患者 其中240798 17 9 接受阿卡波糖治疗 在校正年龄 性别 糖尿病发病时间及合并症后 将接受阿卡波糖治疗者按1 1随机匹配非阿卡波糖治疗的对照者 一项以人群为基础的整体队列研究 一种 糖苷酶抑制剂与糖尿病患者结直肠癌的相关性 2型糖尿病患者使用阿卡波糖 与没有使用阿卡波糖患者相比降低结直肠癌发生率 并呈现剂

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