毒理学基础——毒作用影响因素PPT演示课件

来源:演讲稿 发布时间:2020-05-21 12:13:40 点击:
第三章外源化学物毒作用影响因素 第一节外源化学物毒作用影响因素 2 毒作用 Toxiceffect 机体接触化合物后出现的生物学变化 包括微小的生理生化改变 临床中毒甚至死亡 是化学物和机体交互作用的结果 3 01 02 03 04 05 06 靶分子相互作用 靶器官靶细胞 活性物质 接触机体 化学物 有效剂量 浓度 毒效应的产生 4 01 02 03 04 化学物因素 机体因素 外源化学物与机体所处的环境条件 化学物联合作用 毒作用影响因素 重点 5 一 化学物因素 6 理化性质 化学物的生物学活性 化学结构 不纯物和外源化学物的稳定性 7 一 化学结构 造成机体损害的能力 是物质内在的 不变的性质 8 取代基不同毒性不同异构体和立体构型的影响同系物的碳原子数和结构的影响 9 一 化学结构 chemicalstructure 重点 麻醉作用抑制造血机能 1 取代基的影响 10 苯 甲苯 麻醉作用 CH3 NH2 1 取代基的影响 苯胺 具有形成高铁血红蛋白作用 N02 硝基苯 易爆炸 肝毒性 11 烷烃类的氢若为卤族元素取代时其毒性增强 对肝的毒作用增加 且取代愈多 毒性愈大 CH3Cl CH2Cl2 CHCl3 CCl4 12 1 取代基的影响 13 2 异构体和立体构型 1 带两个基团的苯环化合物毒性 邻位 对位 间位 1 2 二氯甲醚 1 1 二氯甲醚 14 2 分子对称的 不对称的 2 异构体和立体构型 CH3 O H3C 甲醚 CH2 O H2C Cl Cl CH2 O H2C Cl Cl 3 同系物的碳原子数和结构的影响 甲烷 乙烷仅在高浓度时引起单纯窒息丙烷起随着碳原子数的增多而麻醉作用增强 超过9个碳原子后对人体产生麻醉作用的危险反而逐步减少 窒息 麻醉作用增强 麻醉作用降低 甲烷 乙烷 丙 丁 戊 己 庚 辛壬癸烷 15 3 同系物的碳原子数和结构的影响 碳原子数相同时 1 直链毒性大于异构体 成环化合物毒性大于不成环 例如 戊烷 异戊烷 环戊烷 戊烷 环戊烷 异戊烷 16 2 不饱和键增加 其毒性增加 例如 乙炔 乙烯 乙烷 3 同系物的碳原子数和结构的影响 碳原子数相同时 CH HC CH2 H2C CH3 H3C 17 1 2 3 4 脂 水分配系数 大小与比重 挥发性 电离度和荷电性 二 理化性质 18 1 脂 水分配系数 脂 水分配系数 脂溶性 脂 水分配系数 水溶性 DDT 四乙基铅神经系统 离子化基团尿排出 19 在同系物中 水中溶解度 毒性 AS2O3 AS2S3 砒霜 雄黄 张亭栋教授 2015求是杰出科学家奖 发现三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病 APL 患者效果最好 20 NH3 HCl 易溶于水 作用于鼻腔 喉等上呼吸道 局部刺激 NO2 不易溶于水 作用于下呼吸道 肺泡等 引起肺水肿 化学物水溶性与毒作用部位 21 2 大小与比重 较小分子量 200 的亲水性分子可滤过膜孔 3 挥发性 挥发性越大 经呼吸道吸入的毒性就越大 苯 苯乙烯 经皮肤接触的毒性就越小 4 电离度和荷电性 pKapH 22 三 纯度和稳定性 化工产品多含有杂质 影响受检化学物的毒性除草剂2 4 5 T 含有二噁英 TCDD 前者毒性很小 后者剧毒 强致畸性 化学物在使用 储存等过程可能分解 干扰毒性杀虫剂库马福司在储存中形成的分解产物对牛的毒性增加 23 二 机体因素 24 一 物种间遗传学差异 1解剖 生理的差异 25 小鼠为141活性单位大鼠为84兔为22 细胞色素氧化酶活性 在猪 狗体内转化为毒性较强的邻氨基苯酚 在兔体内则生成毒性较低的对氨基苯酚 苯胺 在人体内经N 羟化可诱发膀胱癌 豚鼠肝脏内不能将其N 羟化 因而不诱发肿瘤 萘胺 2代谢的差异 是影响化学物毒性的主要因素 26 为什么有的人天生酒量小 乙醇 乙醇脱氢酶 乙醛 乙醛脱氢酶 CO2 H2O 一般人群都有 数量基本相等 缺少的人群较多男性 女性北方人 南方人 27 组织器官修复能力不同使得化学毒物损害有差异 脑组织损伤难恢复肝肾器官再生能力强各种修复酶的遗传多态性 造成修复功能出现明显个体差异 3 修复能力的个体差异 28 二 宿主其他因素对毒作用的影响 1 健康状况 肝损伤 严重肝炎 肝细胞P 450含量下降50 肾功能衰竭时 化学物的排泄半减期延长 对于药效和毒效都会产生影响 免疫状态 过敏反应应激刺激状态 影响药物的代谢和分布 入职体检 29 2 年龄 30 3 性别 雄性代谢速度 雌性 4 营养状况 营养缺乏可能影响药物代谢 但并非总是抑制活性 31 三 环境因素 气象条件季节及昼夜节律动物笼养形式外源化合物的接触特征和赋形剂 32 一 气象条件 温度气湿气压 环境温度的改变可引起不同程度的生理 生化系统和内环境稳定系统的改变 并影响外源化学物的吸收 代谢 毒性 33 有人比较了58种化合物在不同环境温度 8 26 和36 中的大鼠LD50 表明 55种化合物在36 环境下毒性最大 26 环境下毒性最小 引起体温下降的外源化学物如氯丙嗪在8 时毒性最高 34 二 季节或昼夜节律 35 三 动物笼养形式 影响因素 动物笼养的形式 每笼装的动物数 垫料和其它因素 单笼 群养 开放笼 密闭笼 36 四 外源化学物的接触特征和赋形剂 1 接触途径 影响吸收速度 吸收率 静脉注射 吸入 腹腔注射 肌肉注射 皮下注射 皮内注射 口服 经皮肤 重点 37 2 接触持续时间 急性大剂量染毒 一般表现为速发毒性 也可能产生迟发毒性 慢性毒性 长时间低剂量染毒 一般表现为长期的 低水平的或慢性的效应 也可能产生急性毒性 苯 急性毒性 CNS抑制 慢性毒性 骨髓毒性 再障 白血病 38 3 接触频率 一次全部给予 严重中毒 分几次给予 可能轻微的毒作用 或无毒作用 39 4 溶剂和助溶剂 化学物在溶剂或助剂中的浓度 浓 稀溶剂或助剂 生物体 化学物之间的相互作用 溶剂或助剂无毒 不与受试化学物发生反应 不影响受试化学物的毒性 受试化学物在溶剂或助剂中稳定 40 联合作用 同时或先后接触两种或两种以上外源化学物对机体产生的总毒性效应 四 化学物的联合作用 41 联合作用 非交互作用 交互作用 相加作用 独立作用 协同作用 加强作用 拮抗作用 42 相加作用 additiveeffect 指多种化学物同时存在时的毒效应为各化学物分别作用时毒效应的总和 例 多氯联苯PCB与二恶英 43 一 非交互作用 化学物A 效应B 化学物B 效应A 靶器官 1 1 2 44 相加作用 a A b 2Aa b A 2A 3A 独立作用 independenteffect 由于不同性质的毒物有不同的作用部位 不同的靶子 而这些部位与靶子之间在功能关系上不密切 因而出现各自不同的毒效应 45 铅 神经系统砷 皮肤病变 46 效应A 独立作用 二 交互作用 两种或两种以上外源化学物造成比预期的相加作用更强的 协同 增强 或更弱的 拮抗作用 联合效应 在毒理学中称之为外源化学物对机体的交互作用 interaction 机制 化学反应对吸收和排泄过程的影响影响生物转化酶的量 47 协同作用 synergisticeffect 多种化学物同时存在时的毒效应超过各单个化学物分别作用时毒物效应的总和 48 例 马拉硫磷与苯硫磷联合染毒 毒性增强 化学物A 效应B 化学物B 效应A 靶器官 效应C 1 1 2 49 协同作用 加强作用 potentiationeffect 指一种化学物对某器官或系统并无毒性 但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强 称为加强作用 50 促癌剂 乙醇 1 0 1 51 加强作用 无作用 拮抗作用 antagonisticeffect 多种化学物同时存在时的毒效应低于各化合物分别作用时毒效应的总和 52 例 阿托品与有机磷农药中毒二巯丙醇与砷 汞中毒 化学物A 效应B 化学物B 效应A 靶器官 效应C 1 1 2 53 拮抗作用 了解毒作用影响因素的意义 1安全性评价 控制可能的影响因素 使实验结果更准确 重现性好 理论意义2制定卫生标准 在动物实验结果外推到人时 特别是制定预防措施时 应予以考虑 实际意义 54

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